心肌化学仟维化是之多小心肝肠道疾病不当生存率的关键的影响因素，到目前为止缺泛直观而对成化学仟维体细胞的特性治療。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单阐释了心肌纤维棉化的新款发病原因逻辑，还察觉到一个多款已新批类药物的新的主要用途，为这一个困惑介绍了打破性避免设计。

的研究結果

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特异形增加

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表述于CFs、心肌细胞膜中未验测到，成为了主导科研群体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是掩盖源。某种察觉首度清晰SNO-PKM2是心肌化学纤维化的特女性朋友掩盖蛋白质，为逻辑科研自动隐藏基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑钎维化整个过程中提升

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是重要的模块位点

依据色谱仪色谱-并接质谱概述，精准性的鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO展现关键点位点。性能验正展示，温柔内源性PKM2后，依据展现Cys49/326S双突变的体（MUT）可根本阻挡AngII引导的SNO-PKM2增高，并可抑制CFs刺激启动图标物α-SMA展现，且不损害基线情形下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生在Cys49/326位点

03功效现象

SNO-PKM2遏制PKM2生物动力CFs激发

组成部分类型分析一下信息显示Cys49和Cys326属于PKM2催化氧化组成部分类型域，呈现后就直接减小PKM2酶化学活化，毁损其高化学活化四聚体组成部分类型（双突变性体可恢复正常）。工作上，SNO-PKM2根据阻止PKM2，激发糖酵解不畅、磷酸戊糖路径修改密码的排泄重语言编程，也形成线粒体耗氧率减小、ROS增加、膜电位差损坏，终结着力推进CFs繁衍及向肌成黏胶纤维内部多样性。心衰提高心肌进行中PK酶化学活化有效不低于供体，查证了一种工作增加。

图3 SNO-PKM2可以淡化左心成食物氯纶細胞向肌成食物氯纶細胞分裂

04、原子核考核机制

GSN依耐条件推动线粒体无限裂变

能够抗体共沉淀自己融入实际质谱介绍，筛分出与PKM2相互间帮助的凝溶胶淀粉酶（GSN）为主要上中游团伙。进行实验声明，AngII敏感后，PKM2与GSN融入实际减少，GSN与动力机有关系淀粉酶1（DRP1）融入实际不断增强。体制上，SNO-PKM2能够减轻PKM2四聚化，保持GSN，带动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，可能会导致线粒体频繁瓦解，结果是修改密码CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可传导该方式，可逆食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质信任性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、人体核验

PKM2敲除耽误仟维化，突变率体可救回

创建CFs特情人PKM2状况性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手激光祛痘看到：cKO小鼠大脑膨胀/舒张功能键受到破坏（EF、FS下降，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉积状偏态添加，证明CFs中PKM2欠缺严重弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双基因变异体后，上述所说疾病表型均偏态对抗，而转染原生态型PKM2暂无感觉，互相心肌组织开展中SNO-PKM2平均水平、线粒体瓦解状态恢愎顺利。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠引发肾脏肥大和肾脏玻璃纤维化

06、中药治疗发展潜力

mitapivat药量依赖性缓和植物纤维化

身体外研究彰显，mitapivat分子量依耐性偏高PKM2活性酶，减小纤维棉素化图标物表达爱；胃中研究中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，每日任务十几次）后，心房的功能、心肌肥大及纤维棉素化均显著性纠正（P<0.0001），高分子量能够让EF、FS将近正常人水准。不但，mitapivat相辅相成防止（TAC后马上给药）和治愈（TAC后2周给药）用，且无强烈肝肺肾副用。

图6 mitapivat预净化处理消减了TAC诱导性的心肌玻璃纤维化和脑力衰弱

经典文章工作小结

本学习时需证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌钎维棉化”的完全长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化装饰，经过抑制意义其渗透性与四聚化、干拢GSN相护意义，控制DRP1介导的线粒体过于裂开，决定促活CFs。PKM2促活剂（更是要格外重视是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，管用避免钎维棉化。mitapivat已获准临床药理试验选用，平安性很明确，已成定局迅速实施至心肌钎维棉化临床药理试验学习，为哪一缺少靶向疗法治疗方法的病毒给出新措施。

拜谱个人心得体会

该研究探讨本次阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1环路带动线粒体过激瓦解，最后重置心肌成弹性棉植物纤维生殖细胞触发心肌弹性棉植物纤维化；FDA应用肿瘤药物mitapivat可实现重置PKM2中医该环路，为心肌弹性棉植物纤维化出具新诊治方法。

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参照文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.